ĐỀ THI HẾT MÔN NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lượt xem: 283Ngày đăng: 27-10-2023

Tác giả: Đào Tú Anh Đào

ĐỀ THI HẾT MÔN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lớp CH19 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 3

Câu 1. (3,0 điểm)

Tigecyclin (TigacylTM) là kháng sinh mới dẫn chất glycylcyclin do Pfizer phát minh và phát triển sản phẩm.

a) Theo anh (chị), khi thiết kế thử nghiệm lâm sàng lâm sàng pha 3 trong nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng da/mô mềm biến chứng cần cân nhắc những điểm nào (hiệu quả, độ an toàn, vị trí của thuốc trong phác đồ điều trị) để sau đó kết quả thu được có thể thuyết phục các cơ quan quản lý Dược phẩm phê duyệt TigacylTM?

b) Phân tích kết quả từ nghiên cứu lâm sàng trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi do thở máy cho thấy việc sử dụng tigecyclin làm tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với nhóm không dùng kháng sinh này. Anh (chị) cho biết điều này ảnh hưởng đến việc giới hạn sử dụng tigecyclin trong thực hành như thế nào theo thông tin được FDA phê duyệt cho sản phẩm?

Câu 2. (3,0 điểm)

a) Avizafon tiền thuốc của diazepam. Hãy cho biết mục đích của tiền thuốc avizafon và cơ chế giải phóng hoạt chất của avizafon? Tại sao cần gắn thêm hợp phần lysine trong avizafon?

b) Acyclovir là thuốc kháng virus song bản thân acyclovir cũng là tiền thuốc. Hãy cho biết acyclovir

là tiền thuốc thuộc loại nào? Cơ chế chuyển thành dạng có hoạt tính?

c) Mục đích và cơ sở thiết kế dạng amphotericin B bao trong lipid (Amphotericin B liposome)?

Câu 3. (2,5 điểm)

HD209 là hợp chất có tác dụng in vitro rất tốt, tuy nhiên còn một số nhược điểm như không bền về mặt hóa học và độ tan trong nước

thấp.

a) Hãy thiết kế các tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của chất HD209. Cho biết cơ chế và đánh giá khả năng giải phóng lại

hoạt chất in vivo của các tiền thuốc mà Anh/Chị vừa thiết kế.

b) Nguyên nhân HD209 không bền về mặt hóa học? Hãy thiết kế 1 dẫn chất nhằm làm tăng độ bền hóa học của chất này.

Câu 4. (1,5 điểm)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp tetrapeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ và chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid (nếu cần).

HOOC-Ser-Glu-Lys-Ile-NH2

ĐÁP ÁN ĐỀ 3

Câu 1. (3,0 điểm)

Tigecyclin (TigacylTM) là kháng sinh mới dẫn chất glycylcyclin do Pfizer phát minh và phát triển sản phẩm.

Câu 2. (3,0 điểm)

b) Acyclovir là thuốc kháng virus song bản thân acyclovir cũng là tiền thuốc. Hãy cho biết acyclovir là tiền thuốc thuộc loại nào? Cơ chế chuyển thành dạng có hoạt tính?

c) Mục đích và cơ sở thiết kế dạng amphotericin B bao trong lipid (Amphotericin B liposome)?

ĐÁP ÁN

STT	ND	Điểm
a)	Mục đích: tạo độ tan trong nước	1/4
	Cơ chế giải phóng: thủy phân giải phóng lysin, sau đó đóng vòng (ngưng tụ tạo imin)	1/4
	Tại sao gắn thêm hợp phần lysin: để giải phóng từ từ, tạo độ bền	2/4
b)	Acyclovir là tiền thuốc thuộc loại hoạt hóa theo cơ chế phosphoryl hóa	2/4
	Cơ chế chuyển thành dạng có hoạt tính: vẽ sơ đồ	2/4
c)	Mục đích: đưa thuốc vào tế bào nấm, tác dụng chọn lọc, giảm độc tính	2/4
	Cơ sở thiết kế: TB nấm có nhu cầu lipid cao hơn tế bào thường	2/4

Câu 3:

HD209 là hợp chất có tác dụng in vitro rất tốt, tuy nhiên còn một số nhược điểm như không bền về mặt hóa học và độ tan trong nước thấp.

a) Hãy thiết kế các tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của chất HD209. Cho biết cơ chế và đánh giá khả năng giải phóng lại hoạt chất in vivo của các tiền thuốc mà Anh/Chị vừa thiết kế.

b) Nguyên nhân HD209 không bền về mặt hóa học? Hãy thiết kế 1 dẫn chất nhằm làm tăng độ bền hóa học của chất này.

ĐÁP ÁN

STT	ND	Điểm
a)	Thiết kế tiền thuốc làm tăng độ tan:
	- Tiền thuốc với acid amin (alpha aminoacid): Thủy phân bởi amidase	2/4
	- Tiền thuốc succinat: Thủy phân bởi esterase	2/4
	- Tiền thuốc phosphat di natri: thủy phân bởi phosphatase	2/4
	- Tiền thuốc gamma-aminoacid: đóng vòng giải phóng hoạt chất	2/4
b)	Nguyên nhân không bền về mặt hóa học: nhóm ester	1/4
	Thiết kế 1 dẫn chất: thay O ở ester bằng NH hoặc dẫn chất khác hợp lí	1/4

Câu 4. (1,5 điểm)

HOOC-Ser-Glu-Lys-Ile-NH2

ĐÁP ÁN

Dùng Wang resin, sử dụng PP F-moc là hợp lí.

Dùng Ser(t-Boc)-Fmoc hoặc Ser(Bzl)-Fmoc đều chấp nhận

Dùng Glu(t-Bu)-Fmoc

Dùng Lys(t-Boc)-Fmoc

Dùng Ile-Fmoc

ĐỀ THI HẾT MÔN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lớp CH20 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 1

Câu 1. (3 điểm)

Ceftazidim/avibactam (AvycazTM) là kháng sinh mới phối hợp 1 kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 với 1 chất ức chế beta-lactamase do hãng bào chế Astra Zeneca phát minh và phát triển sản phẩm.

a) Theo anh (chị), những căn cứ nào (dược lý, lâm sàng) cần nhấn mạnh trong thuyết minh chiến lược phát triển sản phẩm để thuyết phục cơ quan quản lý Dược về tính mới của kháng sinh khi đệ trình hồ sơ đăng ký AvycazTM?

b) Cho biết các thử nghiệm lâm sàng then chốt nào trong pha 2 và pha 3 đã được tiến hành với Avycaz? Theo anh (chị), với kết quả từ các thử nghiệm này có thể đề xuất những chỉ định nào cho thuốc?

Câu 2. (2,5 điểm)

a) Levodopa là tiền thuốc của dopamin.

i) Hãy cho biết mục đích và giải thích cơ chế của tiền thuốc này.

ii) Levodopa là tiền thuốc thuộc loại nào xét theo cơ chế hoạt hóa?

iii) Hãy cho biết các tiền thuốc của levodopa. Mục đích của các tiền thuốc này?

b) Omeprazol là thuốc ức chế bơm proton song thực chất được coi là tiền thuốc.

i) Hãy cho biết dạng hoạt tính của omeprazol là gì? Công thức cấu tạo của dạng hoạt tính này? Điều kiện và vị trí hoạt hóa omeprazol thành dạng hoạt tính này?

ii) Có thể coi omeprazol là tiền thuốc thuộc loại nào?

iii) Nhiều quan điểm cho rằng esomeprazol (đồng phân S của omeprazol) không thực sự tác dụng tốt hơn omeprazol. Hãy giải thích tại sao.

Câu 3. (3,0 điểm)

CH20 là một hợp chất được phân lập từ thiên nhiên và có tác dụng gây độc mạnh trên tế bào ung thư đại tràng HCT116.

a) Bằng kinh nghiệm, Anh/Chị hãy thiết kế các dẫn chất để nghiên cứu liên quan định tính giữa cấu trúc và tác dụng của chất CH20.

b) Thiết kế các loại tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của CH20.

Câu 4. (1,5 điểm)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp tetrapeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

HOOC-Glu-Gly-Ser-Ile-NH2

ĐÁP ÁN THI HẾT MÔN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lớp CH20 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 1

Câu 1. (3 điểm)

Hoàng Anh cho đáp án

Câu 2. (2,5 điểm)

a) Levodopa là tiền thuốc của dopamin.

i) Hãy cho biết mục đích và giải thích cơ chế của tiền thuốc này. 2/4

ii) Levodopa là tiền thuốc thuộc loại nào xét theo cơ chế hoạt hóa? 1/4

iii) Hãy cho biết các tiền thuốc của levodopa. Mục đích của các tiền thuốc này? 2/4

b) Omeprazol là thuốc ức chế bơm proton song thực chất được coi là tiền thuốc.

i) Hãy cho biết dạng hoạt tính của omeprazol là gì? Công thức cấu tạo của dạng 3/4

hoạt tính này? Điều kiện và vị trí hoạt hóa omeprazol thành dạng hoạt tính này?

ii) Có thể coi omeprazol là tiền thuốc thuộc loại nào? 1/4

iii) Nhiều quan điểm cho rằng esomeprazol (đồng phân S của omeprazol) không 1/4

thực sự tác dụng tốt hơn omeprazol. Hãy giải thích tại sao.

Câu 3. (3,0 điểm)

CH20 là một hợp chất được phân lập từ thiên nhiên và có tác dụng gây độc mạnh trên tế bào ung thư đại tràng HCT116.

a) Bằng kinh nghiệm, Anh/Chị hãy thiết kế các dẫn chất để nghiên cứu liên quan 7/4 (7 dẫn chất)

định tính giữa cấu trúc và tác dụng của chất CH20.

b) Thiết kế các loại tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của CH20. 5/4 (5 loại tiền thuốc)

Câu 4. (1,5 điểm)

HOOC-Glu-Gly-Ser-Ile-NH2

Câu 4. (1,5 điểm)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp tetrapeptid sau bằng phương pháp 2/4 chọn đúng resin

tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ chỉ rõ nhóm bảo vệ 1/4 bảo vệ Ser OH

mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần). 1/4 bảo vệ Glu OH

1/4 các điều kiện đúng

1/4 Điều kiện tách đúng

HOOC-Glu-Gly-Ser-Ile-NH2

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lớp CH18 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 2

Câu 1. I là tiền thuốc của GABA còn II là tiền thuốc của GABA và vigabatrin. III và IV là những dẫn chất của artemisinin.

a) Hãy cho biết I và II là loại tiền thuốc gì.

b) Mục đích của việc thiết kế các tiền thuốc I, II và các dẫn chất III, IV? c) Cơ chế giải phóng hoạt chất của I và II?

Câu 2.

CH18 là một chất dẫn đường có hoạt tính khá tốt. Dùng phương pháp thiết kế dựa trên kinh nghiệm (empirical design), hãy tập thiết kế một số dẫn chất của CH18 phục vụ cho nghiên cứu liên quan cấu trúc – tác dụng sinh học và định hướng tìm kiếm dẫn chất mới triển vọng hơn cho nghiên cứu phát triển thuốc mới.

Câu 3. Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp tripeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ.

HOOC-Gly-Lys-Ser-NH2

(cho CTCT của các aminoacid như sau:

Câu 4:

Prasugrel (LY640315, Efient®) là thuốc chống kết tập tiểu cầu mới thế hệ 3 dẫn chất của thienopyridin do hãng bào chế Eli Lilly phát minh và phát triển sản phẩm.

1. Theo anh (chị), khi thiết kế thử nghiệm lâm sàng cần cân nhắc những điểm nào (hiệu quả, độ an toàn, vị trí của thuốc trong phác đồ điều trị) để sau đó kết quả thu được có thể thuyết phục các cơ quan quản lý Dược phẩm phê duyệt Efient®?

2. Những tác dụng phụ nào đã được theo dõi chặt chẽ trong các thử nghiệm lâm sàng của Januvia®? Anh (chị) có bàn luận gì về cơ sở lựa chọn theo dõi các tác dụng phụ này của thuốc.

BÀI KIỂM TRA NCPT THUỐC MỚI (BÀI 1 + 2) CH21

Chất I là (S)-Methacolin được nghiên cứu tổng hợp dựa trên acetylcholine. Chất I ức chế chọn lọc thụ thể muscarinic trong khi chất II (một dẫn chất của I) lại ức chế cả hai thụ thể nicotinic và muscarinic. Ngoài ra, II còn có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương trong khi I thì không. Tuy nhiên, II bền hơn I về mặt hóa học.